GENÉTICA MOLECULAR - FUNDAMENTOS DA ONCOGENÉTICA

            O câncer é uma doença genética. O fenótipo maligno é resultado de uma alteração no material genético, que é transmitida da célula alterada para suas células filhas. As células cancerosas são variantes de células normais que perderam a habilidade de controlar seu crescimento. Para tal, entretanto, diversas modificações devem ocorrer, de forma a propiciar a condição necessária à conversão de uma célula normal em célula cancerosa:

            A primeira etapa é a IMORTALIZAÇÃO, na qual uma modificação genética leva a célula a perder o controle de sua proliferação, sem, contudo, deixar de responder a estímulos e fatores limitantes de crescimento tais como aderência a substrato, requerimento de fatores de crescimento e inibição por contato.

            A etapa subsequente é a TRANSFORMAÇÃO, quando a célula sofre alterações morfológicas, perde a necessidade de substrato, não mais é inibida por contato e passa a proliferar indefinidamente, desenvolvendo um tumor sólido.

            Por final, com a vascularização (angiogênese) do tumor, as células cancerosas podem se deslocar através do endotélio dos vasos, alcançando a corrente sanguínea (ou as vias linfáticas) e sendo carreadas pelo organismo, podendo colonizar outros tecidos. Este momento é denominado METÁSTASE.

            As alterações genéticas de uma célula que a convertem em células cancerosas podem ser herdadas (oriundas de células germinativas) ou adquiridas (quando ocorrem em células somáticas).  Estima-se que ao menos cinco eventos mutacionais devam ocorrem para indução do câncer, permitindo que a célula rompa uma série de barreiras fisiológicas que restringem o desenvolvimento. Em alguns tipos de câncer, a agregação familiar é observada de forma bastante clara, revelando que a herança genética para o desenvolvimento tumoral é definida. Nestes casos hereditários, as células já possuem uma mutação pré-existente, requerendo poucos eventos subseqüentes para a indução da carcinogênese. Na maioria dos casos, entretanto, não há um padrão hereditário definido.

           

Os tumores, de uma forma geral, apresentam seis alterações essenciais na fisiologia celular. Juntas, estas alterações determinam o crescimento tumoral maligno: 1 - auto-suficiência aos fatores de crescimento, 2 - insensibilidade aos sinais que inibem o crescimento celular, 3 - evasão da morte celular programada (apoptose), 4 - potencial replicativo ilimitado, 5 - angiogênese sustentada e 6 - invasão tecidual e metástase.

Duas classes principais de genes estão diretamente relacionadas ao desenvolvimento tumoral: os oncogenes e os genes supressores tumorais. Os oncogenes são genes responsáveis pela transformação maligna de células e as suas versões celulares são designadas proto-oncogenes. Já os supressores tumorais são genes que, quando deletados ou inativados, causam aparecimento de câncer.

Segundo Ward (2002), anormalidades tanto nos genes estimuladores de divisão celular (chamados de oncogenes), como nos protetores ou bloqueadores do ciclo celular (chamados de genes supressores tumorais), podem conferir a uma célula vantagens de crescimento e desenvolvimento.  Ssobre as células normais. Cada uma das proteínas envolvidas no ciclo celular é codificada por um gene. Mutações nestes genes podem levar à desregulação do ciclo celular. Os genes que atuam de forma positiva, induzindo ou estimulando a progressão do ciclo, são chamados proto-oncogenes, pois ao sofrerem mutações se tornarão oncogenes, cuja ação permitirá ganho de função à célula mutante. Ao contrário, as proteínas envolvidas no controle negativo do ciclo celular são codificadas pelos assim chamados genes supressores tumorais. Mutações neste grupo de genes se manifestarão pela sua falta de ação mas o efeito final será similar: perda dos mecanismos controladores do ciclo celular normal (Ward, 2002. Arq Bras Endocrinol Metab 46(4):351-60).

Diversos elementos estão associados ao desencadeamento do câncer, sendo denominados carcinógenos ou agentes carcinogênicos. Estes elementos atuam aumentando o risco de ocorrência dos eventos necessários ao desenvolvimento tumoral, levando ao surgimento do câncer. Nos indivíduos geneticamente predispostos o risco ainda é maior.